殘留溶劑檢查方法的選擇和驗(yàn)證要點(diǎn)

一、概述

藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能*去除的有機(jī)溶劑。

按有機(jī)溶劑的毒性和對(duì)環(huán)境的危害，ICH將有機(jī)溶劑分為避免使用、限制使用、低毒和毒性依據(jù)尚不足四種情況。

因殘留溶劑會(huì)影響產(chǎn)品的安全性，故需對(duì)其進(jìn)行研究。

二、殘留溶劑檢查方法的選擇中

殘留溶劑的測(cè)定一般采用氣相色譜法，推薦使用毛細(xì)管色譜柱-頂空進(jìn)樣系統(tǒng)，當(dāng)然也可以使用普通填充柱，溶液直接進(jìn)樣方法。

對(duì)不宜采用氣相色譜法測(cè)定的含氮堿性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如離子色譜法等。中

測(cè)定殘留溶劑應(yīng)從以下幾個(gè)方面考慮：確定被測(cè)的有機(jī)溶劑、選擇合適的色譜柱、制備供試品溶液和對(duì)照品溶液、選擇合適的進(jìn)樣方法和滿足檢測(cè)靈敏度要求的檢測(cè)器，下面分別進(jìn)行介紹：中

1、確定被測(cè)的有機(jī)溶劑中

根據(jù)制備工藝確定被測(cè)有機(jī)溶劑的范圍。通常應(yīng)對(duì)制備工藝過程中使用的二類以上溶劑和重結(jié)晶用溶劑，以及根據(jù)工藝特點(diǎn)要求的其它溶劑進(jìn)行殘留量的研究。建議對(duì)合成zui后三步使用的三類溶劑也進(jìn)行研究，這樣能更好地對(duì)未知峰進(jìn)行歸屬；對(duì)制劑過程中使用的有機(jī)溶劑也建議考察其殘留情況，特別是緩、控釋微丸包衣過程使用的有機(jī)溶劑更應(yīng)引起注意。中

殘留溶劑的限度要求同ICH的規(guī)定。

2、選擇合適的色譜柱中國(guó)

按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細(xì)管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。

測(cè)定含氮的堿性有機(jī)溶劑時(shí)，由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進(jìn)樣器襯管等對(duì)有機(jī)胺等含氮的堿性化合物具有較強(qiáng)的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮的堿性有機(jī)溶劑，如果采用胺分析柱進(jìn)行分析，則效果更好。

3、供試品和對(duì)照品的制備中國(guó)

頂空進(jìn)樣方法通常以水為溶劑，對(duì)于非水溶性的藥物，可采用DMF、DMSO或其他適宜溶劑。溶液直接進(jìn)樣方法用水或合適的溶劑溶解樣品。

制備供試品的溶劑的選擇應(yīng)兼顧供試品和被測(cè)有機(jī)溶劑的溶解度，且所用溶劑應(yīng)不干擾被測(cè)有機(jī)溶劑的測(cè)定。水是溶劑，特別是頂空進(jìn)樣系統(tǒng)。因?yàn)樗胁缓袡C(jī)溶劑，故干擾較少，且在FID檢測(cè)器上，以水為溶劑時(shí)，各殘留溶劑的靈敏度zui高。當(dāng)藥物不溶于水時(shí)，可加入適當(dāng)?shù)乃峄驂A以增加藥物的溶解度，選用不揮發(fā)的酸或堿。以DMSO等為溶劑時(shí)，可加入一定量的水以增加檢測(cè)的靈敏度，或用鹽析的方法增加靈敏度。測(cè)定含氮的堿性溶劑時(shí)，供試品溶液應(yīng)不呈酸性，以免被測(cè)物與酸反應(yīng)后不易汽化。

對(duì)照品的制備方法應(yīng)與供試品的制備方法相同